Twee geneesmiddelen zijn therapeutisch gelijkwaardig als ze bio-equivalent zijn, dat wil zeggen als de mate en de snelheid waarmee het geneesmiddel in zijn actieve vorm in de bloedsomloop terechtkomt na toediening van dezelfde dosis gelijk zijn, wat zich vertaalt in identieke veiligheid en doeltreffendheid.
Bio-equivalentie kan worden aangetoond op basis van plasmaconcentratie-tijdcurven die de mate en de snelheid van absorptie van de werkzame stof(fen) van het test- en het referentiegeneesmiddel vergelijken bij een aantal gezonde proefpersonen. Hierbij worden de volgende farmacokinetische parameters gecontroleerd:
- de oppervlakte onder de plasmaconcentratie-tijdcurve van de werkzame stof (AUC), wat een parameter is voor de mate van absorptie;
- de maximale plasmaconcentratie van de werkzame stof (Cmax);
- het tijdstip waarop de maximale plasmaconcentratie wordt waargenomen (Tmax), wat een parameter is voor de snelheid van absorptie van de werkzame stof.
De evaluatie van deze gegevens gebeurt volgens wetenschappelijk erkende statistische methoden. De gemiddelde waarden van de farmacokinetische parameters van beide geneesmiddelen worden vergeleken en de 90 % betrouwbaarheidsintervallen worden berekend. Bio-equivalentie is aangetoond wanneer de betrouwbaarheidsintervallen van die kinetische parameters tussen 80 en 125 % liggen. In de praktijk kan bio-equivalentie tussen twee producten in de meeste gevallen slechts worden aangetoond wanneer de gemiddelde AUC- en Cmax-waarden tussen het test- en het referentieproduct niet meer dan 5 % verschillen. Door de variabiliteit van de biologische beschikbaarheid eigen aan elk product en elke patiënt, kunnen verschillen in gemiddelde waarden van meer dan 5 % leiden tot betrouwbaarheidsintervallen die de 80-125 %-grens overschrijden.
In zeldzame gevallen kan voor bepaalde werkzame stoffen en bepaalde farmaceutische vormen de bio-equivalentie tussen het test- en het referentiegeneesmiddel worden aangetoond zonder in vivo bio-equivalentieonderzoek. Dit kan bijvoorbeeld op basis van in-vitrogegevens.
Voor sommige geneesmiddelen kunnen relatief kleine verschillen in dosis of sterkte leiden tot therapeutisch falen en/of ernstige bijwerkingen. Dergelijke geneesmiddelen worden geneesmiddelen met een nauwe therapeutische marge genoemd, dat wil zeggen dat het verschil tussen de toxische dosis en de therapeutische dosis klein is. De meeste van die geneesmiddelen vereisen monitoring, waarbij de bloedspiegels worden opgevolgd om de behandeling van de patiënt te controleren en te individualiseren. Bij geneesmiddelen met een nauwe therapeutische marge kan een klein verschil in de beschikbare hoeveelheid in het lichaam grotere gevolgen hebben dan bij andere geneesmiddelen. Daarom zijn strenge garanties voor bio-equivalentie noodzakelijk wanneer een generisch geneesmiddel met een origineel geneesmiddel wordt vergeleken. De deskundigen beoordelen originele en generische geneesmiddelen met een nauwe therapeutische marge aan de hand van passende, strikte en strenge criteria om ervoor te zorgen dat hun doeltreffendheid, veiligheid en kwaliteit gelijkwaardig zouden zijn aan die van andere geneesmiddelen. Zo kan de statistische evaluatie van de verschillende farmacokinetische parameters die bij bio-equivalentie worden gebruikt, voor die geneesmiddelen strenger zijn, door het gebruik van nog nauwere grenswaarden. De strikte marge van 80-125 % die gewoonlijk wordt gehanteerd, wordt in sommige gevallen aangescherpt tot 90-111 %.
Veel werkzame stoffen bestaan in verschillende zoutvormen, bijvoorbeeld morfinehydrochloride en morfinesulfaat. In sommige gevallen verschilt de werkzame stof van het generisch geneesmiddel en het referentiegeneesmiddel in zouten of esters. De vraag rijst in hoeverre deze zouten van elkaar verschillen wat betreft absorptie, distributie en eliminatie in/door het lichaam. Over het algemeen heeft het verschil in zouten geen invloed op het gedrag van het geneesmiddel in het lichaam, noch op zijn doeltreffendheid. Bij het onderzoek van de aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen (VHB) beoordelen deskundigen de geneesmiddelen echter rekening houdend met het voorgestelde zout en zien zij toe op de doeltreffendheid, de veiligheid en de kwaliteit van de verschillende zouten van eenzelfde werkzame stof.
Meer informatie
Officiële aanbevelingen van het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) voor bio-equivalentieonderzoek